仪器使用中难免会出现问题，即使是灵敏度和精确度较高的液质联用仪也可能会出现精密度下降的问题，我们应该根据问题逐一检查各个部分，仔细分析原因并进行改善。通常由于操作不当导致的问题可以很快解决，而由于仪器故障导致的问题则需要专业人士检查为维修，切不可私自拆解。
液相色谱仪与质谱仪的联用仪器自动化程度高，基本上只要制样步骤不出问题就能顺利得到实验结果。但对于新手来说，很多该注意的地方有所忽视就会出现各种问题。首先是系统参数设定是否合适，仪器对某物质进行分析之前要确保参数设置正确，温度、压力、进样速度、流动相流速等都是可以调控的，样品成分不同，对应的参数应该有所调整。出现灵敏度下降的时候可以试着改变一下参数，可以参考文献和询问有经验的老师获得答案。
样品的浓度和预处理过程处理不当时也会导致灵敏度下降的情况。浓度过高影响进样速度和洗脱速度，浓度过低时样品中较低含量的物质可能不被检测出来，影响灵敏度，可以通过重新制备样品来解决这个问题。流动相选择不合适也可们会影响结果准确度，尤其是样品中含有大量未知物时可以根据质谱检测的结果进行初步分析，再反过来改变流动相的选择，提高分析仪器的灵敏度。
在设备使用结束后要对设备进行彻底清洁，尤其流动相要及时处理，存放时间过久的流动相容易产生变质、滋生细菌等，这些都可能影响设备的灵敏度。不过影响结果的也有可能是质谱仪的一侧，可以通过分别使用单个仪器来得到结论，在分别检查各部分来判断哪里出了问题。